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1820年4月20日，詹姆斯·门罗总统宣布正式接纳密苏里为美国的第24个州。但密苏里州加入联邦的立法程序仍未全部完成。当国会的1820-1821会期对最终接纳密苏里州进行审议时，该州宪法中要求排除“自由黑人与混血人种”的条款，再次引起了争论。在亨利·克莱的斡旋之下，密苏里州最终于1821年8月10日被联邦接纳，条件是，密苏里州宪法中的排除条款“不得有损任何美国公民的特权和豁免权”。有人将这一故意含糊其辞的做法称作“第二次密苏里妥协”。
虽然密苏里妥协暂时解决了密西西比河以西奴隶制度的存废问题，但无法根本弥合南北双方在社会经济制度上的巨大歧异，反而使得双方的竞争更趋激烈。托马斯·杰斐逊在当时给缅因州众议员约翰·霍尔姆斯的信中，不无忧心地写道：
杰斐逊的预言不久就成为现实。在密苏里妥协生效后，南方仍然谋求向新拓展的北纬36.5°以北地区扩大蓄奴范围。民主党参议员斯蒂芬·道格拉斯于1854年提出议案，要求新加入联邦的堪萨斯和内布拉斯加两地（均在北纬36.5°以北）是否为自由州应由当地居民自行决定。尽管引致巨大批评声浪，众参两院还是通过堪萨斯-内布拉斯加法案。该法事实上终结了密苏里妥协的原则，从而使得南北双方在蓄奴制度扩大问题上的矛盾大大激化。
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